Rola białka p53 w leczeniu nowotworów

W dniu 8.07.2022r. punkt pobrań i gabinet zabiegowy są nieczynne. Za utrudnienia przepraszamy i zapraszamy w przyszłym tygodniu.
Szanowni Pacjenci! Przypominamy, że w Polsce obowiązuje stan zagrożenia epidemią, w związku z tym, na terenie naszej przychodni obowiązuje noszenie maseczek.

Białko p 53 wytworzone przez gen TP53Co to jest gen TP53?

Gen TP53 dostarcza instrukcji dla wytwarzania białka p53Białko to działa jako supresor guza, co oznacza, że ​​reguluje podział komórek, powstrzymując komórki przed wzrostem i podziałem (proliferacją) zbyt szybko lub w niekontrolowany sposób.
Białko p53 znajduje się w jądrach komórek w całym ciele, gdzie łączy się (wiąże) bezpośrednio z DNA. Kiedy DNA w komórce zostaje uszkodzone przez czynniki takie jak toksyczne chemikalia, promieniowanie lub promienie ultrafioletowe (UV) ze światła słonecznego, białko to odgrywa kluczową rolę w określaniu, czy DNA zostanie naprawione, czy też uszkodzona komórka ulegnie samozniszczeniu (ulegnie apoptoza). Jeśli DNA można naprawić, p53 aktywuje inne geny, aby naprawić uszkodzenie. Jeśli DNA nie może zostać naprawione, białko to zapobiega podziałowi komórki i sygnalizuje jej apoptozę. Zatrzymując komórki ze zmutowanym lub uszkodzonym DNA przed podziałem, p53 pomaga zapobiegać rozwojowi nowotworów.
Ponieważ p53 jest niezbędny do regulacji naprawy DNA i podziału komórek, nazwano go „strażnikiem genomu”.

Jak często występują mutacje w genie TP53?

W ponad połowie przypadków nowotworów u ludzi stwierdzono mutacje w genie TP53. Rozrzut mutacji badany wzdłuż całego genu nie jest równomierny. Mutacje występują głównie w obrębie eksonów 5-8, gdzie znajdują się cztery domeny o wysokiej konserwatywności (HCD II-V). Wyróżnia się 3, 4 lub nawet 5 do 6 gorących miejsc (HSR), czyli regionów podatnych na mutacje. W wyszczególnionych pięciu regionach (gorących miejscach) wykrywa się ponad 70% wszystkich mutacji w genie p53. Dla porównania, w genie TP53 z rodziny protoonkogenów, stwierdzono mutacje transformujące jedynie w dwóch kodonach. Najliczniejsze mutacje w genie złowieka znajdowano w trzech kodonach CG(N) kodujących argininę: 175, 248 i 273. Może to mieć związek ze znaczną podatnością na spontaniczne mutacje dwunukleotydowej sekwencji CpG. W wymienionych trzech kodonach najczęściej dochodzi do tranzycji C do T lub G do A. W wielu przypadkach różnych typów nowotworów, w których stwierdzono mutacje w genie TP53, najczęstsze były mutacje zmiany sensu. Insercje (wstawienia zasad) stanowiły 2%, mutacje nonsensowne 6%. Połowa reszty mutacji polegała na zmianie kodonu CGA w TGA i dotyczyła regionu pomiędzy pozycjami 196 a 213 w białkowym produkcie genu. Mutacje dziedziczne genu TP53 są rzadkie. Na całym świecie stwierdzono ok. 250 takich mutacji. Są one silnie związane z zespołem Li-Fraumeni oraz Li-Fraumeni-podobnym. Występują również w tzw. zespole wielonowotworowym.
Analiza mutacji wskazuje na pewną współzależność między rodzajem mutacji a narządem, w którym rozwija się nowotwór. Świadczy to o tym, że zachodzi związek przyczynowy między rodzajem zmian mutacyjnych w genie TP53 a charakterem komórek lub tkanek, w których dochodzi do nowotworzenia oraz czynnikiem uszkadzającym DNA. Jednym z takich czynników jest produkt peroksydacji lipidów, którego głównym najbardziej reaktywnym składnikiem jest trans-4-hydroxy-2-nonenal (HNE). Może on powstawać w wyniku stanów zapalnych w komórkach i reagować bezpośrednio z DNA blokując jego replikacje DNA, tworząc wiązania krzyzowe na obu niciach; transkrybowanej i nietranskrybowanej.
Zauważono, że dość częsta mutacja w obrębie kodonu 175, 248 i 273 spotykana w DNA licznych nowotworów np. piersi, jelita grubego, czy prostaty nigdy nie występuje w DNA raka płuc. 

Jakie choroby są związane ze zmianami w obrębie genu TP53?

Rak piersi a gen TP53

Wrodzone mutacje w obrębie genu TP53 zwiększają znacznie ryzyko wystąpienia raka piersi, co jest związane z zachorowaniem na zespół Li-Fraumeni. Rak piersi związany z wrodzoną mutacją genu TP53 stanowi około 1% wszystkich przypadków raka piersi.
Zdecydowanie częściej występuje rak piersi związany z somatycznymi (nie dziedzicznymi) mutacjami w obrębie genu TP53, stanowi on około 20–40% wszystkich przypadków raka piersi. Mutacje te powstają w trakcie życia człowieka.

Zespół Li-Fraumeni a gen TP53

Zespół ten związany jest z dziedziczną mutacją w obrębie genu TP53. Dziedziczy się on autosomalnie dominująco. Zazwyczaj mutację dziedziczy się po jednym z rodziców.
U pacjentów z zespołem Li-Fraumeni po 45. roku życia wzrasta zachorowalność na nowotwory takie jak:

  •  rak sutka,
  • guzy mózgu,
  • rak kory nadnerczy,
  • osteosarcoma,
  • mięsak tkanek miękkich,
  • ostra białaczka.

Na rozwój nowotworu, u osób posiadających mutację w obrębie genu TP53, wpływają również czynniki środowiskowe (np. promieniowanie jonizujące, palenie tytoniu) i genetyczne.

Inne nowotwory a gen tp 53

Prawie połowa przypadków raków płaskonabłonkowych głowy i szyi jest związana z występowaniem somatycznych mutacji w obrębie genu TP53.
Mutacje w obrębie genu TP53 znajduje się również w niektórych przypadkach nowotworów takich jak:

  • rak pęcherza moczowego,
  • rak mózgu,
  • rak jelita grubego,
  • rak kory nadnerczy.

Komu lekarz genetyk zleca badanie mutacji germinalnych w genie TP53?

Badanie mutacji germinalnych w genie TP53 określa obciążenie zespołem Li-Fraumeni, związanym z genetycznymi predyspozycjami ryzyka rozwoju nowotworów w młodym wieku. Badanie zalecane jest osobom pochodzącym z rodzin, w których występuje duża agregacja nowotworów o szerokim spektrum. Obejmuje analizę najczęstszych mutacji w genie TP53 (eksony 5-8) odpowiadającym za supresję (hamowanie) wzrostu nowotworów przez regulację mechanizmów naprawczych komórki. Utrata zdolności supresyjnych genu TP53 powodowana jest przez mutacje dziedziczone autosomalnie dominująco. Osoby obciążone zespołem wykazują większą podatność na zachorowanie przed 45. rokiem życia na choroby nowotworowe, głównie: mięsaki tkanek miękkich, kostniakomięsaka, raka sutka i kory nadnerczy, białaczki czy nowotwory mózgu.

Rola białka p53 w tworzeniu leków przeciwnowotworowych?

Szczegółowa analiza molekularna i sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) setek ludzkich nowotworów ujawniły prawie nieokreśloną liczbę kombinacji mutacji, aberracji chromosomowych, zmian liczby kopii i zmian epigenetycznych. Jednak te bardzo zróżnicowane zmiany nowotworowe zbiegają się na kilku kluczowych ścieżkach.
Aby skutecznie walczyć z rakiem, musimy skupić się na tych najważniejszych ścieżkach i znaleźć w nich najlepsze cele. Aby zidentyfikować najlepsze cele, powinniśmy zastosować następujące kryteria: czynnik odgrywa kluczową rolę w podstawowych szlakach dotkniętych wieloma nowotworami; nie jest zbędny i bierze udział w różnych aspektach rozwoju guza; celowanie w ten czynnik powoduje eliminację komórek nowotworowych, ale nie zabija normalnych komórek.
p53 bardzo dobrze spełnia te kryteria; inaktywacja funkcji supresora nowotworu p53 jest wymagana do rozwoju i utrzymania większości ludzkich nowotworów. Co ważne, p53 negatywnie kontroluje większość cech raka: rozregulowaną proliferację i śmierć komórek, replikacyjną nieśmiertelność, angiogenezę, inwazję i przerzuty, metabolizm i niestabilność genomu, a także odpowiedź immunologiczną. p53 jest nieredundantną rdzeniową cząsteczką sygnałową; chociaż członkowie rodziny p53, p73 i p63, dzielą między sobą specyficzność wiązania DNA, tylko p53 odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu rozwojowi raka. Potwierdzają to wyniki NGS pokazujące, że p53 jest najczęściej mutowanym genem w raku, inaktywowanym przez mutacje w większości typów raka. W nowotworach utrzymujących p53 typu dzikiego, jego funkcja supresorowa guza jest upośledzona przez ekspresję wielu negatywnych regulatorów. I wreszcie, rekonstytucja p53 wyzwala apoptozę w wielu typach komórek rakowych, podczas gdy jej wpływ na większość normalnych tkanek wydaje się być minimalny. Zatem p53 jest idealnym celem terapii raka.
Ze względu na unikalny sposób inaktywacji p53 w raku, przywrócenie p53 wydaje się możliwe. W przeciwieństwie do innych supresorów nowotworów, takich jak Rb, p16 lub PTEN, białko p53 jest zwykle wyrażane w guzach, chociaż jego funkcja jest ablowana. Jednak fakt, że p53 jest czynnikiem transkrypcyjnym, sprawił, że idea reaktywacji p53 stała się niepopularna w przeszłości, ponieważ do niedawna czynniki transkrypcyjne były uważane za „nieuleczalne”. Ostatnie postępy dowiodły, że te poglądy są błędne i umożliwiły opracowanie różnych strategii przywracania aktywności p53, w zależności od rodzaju inaktywacji p53. Reaktywacja zmutowanego białka p53 poprzez stabilizację jego fałdowania małymi cząsteczkami wydaje się być obiecującą strategią, tj. Opracowanie drobnocząsteczkowego PRIMA-1MET / APR246, która jest obecnie oceniana w wielu badaniach klinicznych, w tym w badaniach III fazy. W nowotworach p53 typu dzikiego głównym podejściem jest blokowanie inhibitorów p53, skupiając się głównie na MDM2 i MDMX 

Gdzie można pójść do genetyka i zrobić badania genetyczne?

W Onkolmed Lecznica Onkologiczna działa Poradnia Genetyczna, w której przyjmuje bardzo dobry genetyk dr Dorota Nowakowska.
Podczas wizyty pani doktor przeprowadza szczegółowy wywiad z pacjentem i dokonuje wnikliwej analizy już posiadanych wyników bań. Na podstawie zebranych informacji kieruje pacjenta na badania genetyczne.

W celu umówienia się na konsultację u genetyka, onkologa skontaktuj się z placówką Onkolmed Lecznica Onkologiczna pod numerem telefonu: +48222902337.

 

Źródła:
ghr.nlm.nih.gov/gene/TP53
czytelniamedyczna.pl/3294,gen-p53jako-hamulec-molekularny-przeciwdzialajacy-powstawaniu-nowotworow.html
diag.pl/sklep/badania/tp53-badanie-mutacji-germinalnych-w-genie-tp53/
wylecz.to/badania-laboratoryjne/gen-tp53-i-bialko-p53-badanie/
academic.oup.com/jmcb/article/11/7/586/5532737

lek. med. Dorota Nowakowska

Specjalizacja lekarza: 
Genetyka kliniczna
Onkologia Kliniczna

Szanowni Pacjenci,

Przed zapisem do lekarza specjalisty bardzo prosimy o dokładne zapoznanie się z zakresem działalności danego lekarza (każdy lekarz specjalista leczy inną część ciała). W przypadku problemu z wyborem właściwego specjalisty, prosimy o kontakt z Recepcją Onkolmed. Chętnie służymy pomocą. W celu prawidłowego zapisu do specjalisty, przeprowadzamy wywiad z Pacjentem. Mając tę wiedzę łatwiej jest nam zaoferować konkretną pomoc i wybór odpowiedniego lekarza.

Ze względu na długą listę oczekujących w przypadku rezygnacji z wizyty prosimy o wcześniejsze jej odwołanie. 

Szanujmy się wzajemnie.